点击右上角
微信好友
朋友圈
请使用浏览器分享功能进行分享
诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
《山海奇幻夜》：一览瑰丽东方之美******
作者：钟 玲
奇幻东方之美，始于山海。
在《山海经》光怪陆离的世界里，奇特的珍禽异兽、神秘的上古英雄，与山川湖海、奇花异草，共同构筑了一个“东方源宇宙”。
一部上古奇书，极尽古人对世间最旖旎的想象。1月14日北方小年夜，以《山海经》为主题的国风幻境音乐晚会《山海奇幻夜》，将在优酷、河南卫视与观众见面，“实现”数千年来人们对自然天地的浪漫神想。
自2021年《唐宫夜宴》火爆出圈开始，河南卫视在两年的时间里，又陆续打造了《芙蓉池》《纸扇书生》《洛神水赋》《墨舞中秋帖》等一系列创新传统文化的特别节目。此次与优酷合作推出的《山海奇幻夜》，将目光聚焦在传说奇著《山海经》，在舞台上重现了那个古老又遥远的山海世界，于神灵异民、珍禽奇兽、灵草嘉木的交相辉映中，铺展出一幅瑰丽的诗意长卷。
题材的突破和视听的创新，追寻传统文化新表达
张予曦的歌曲《春意晚》，歌颂美好的爱情；S.I.N.G的歌曲《红莲》，展现巾帼不让须眉的侠气；萨顶顶的歌曲《鱼跃而上》，传达鱼化鲲鹏意象之美；裁缝铺的《神树·琴侠》，寻觅《山海经》神树传说与三星堆的千年“邂逅”……
《山海奇幻夜》分别以兔飞猛进、万狮如意、年年有鱼和美年腾达4个篇章，由玉兔、醒狮、吉鱼、喜鹊四种瑞兽引出不同的祈福舞台，以传递瑞兽背后的美好寓意。
除此之外，《山海奇幻夜》还选取了三个维度的符号来进行内容创作，神兽符号、故事符号、山海奇幻世界的视觉符号。这些符号的体现运用涵盖到剧本、服化、音乐制作的方方面面。《山海奇幻夜》还在共享潮年主题的贯穿之下，以三个逻辑线索，勾画中国人亘古不变的传统新年祝愿——
“乐在一起，祈佑新年”，主持人在年夜饭中相聚，聊新年、侃瑞兽、开年符；“乐见山海，瑞兽送福”，不同的瑞兽故事引出不同的舞台节目，艺人登场送出新年祝愿；“乐享当下，国潮生活”，邀约年轻一代山海达人，追寻传统文化在现代生活中的有趣表达。
一条“山海奇幻街”和一座“山海火锅店”，汇聚国内知名的“90后”山海匠人，《山海奇幻夜》以更年轻、更国潮、更烟火的方式，与观众一起迎接新年。
音乐+故事的高度融合，映射奇幻东方之美
吴克群的《夸父追日》、萨顶顶的《鱼跃而上》、刘宇的《神想·山海入梦》……沉浸式、虚实结合的幻美盛景穿越天地、日月、山川，那些动听的音乐，通过《山海奇幻夜》的舞台，以“新姿”谱写了包罗万象的山海魅力。
夸父的壮志能在摇滚中呐喊，九尾的妩媚也可在情歌中妙曼，应龙的不畏更能在说唱中张扬……能想象得到吗？那些《山海经》里传奇的英雄与神兽，竟在现代国潮音的诠释下，有了新形象，有了新样貌。
吴克群表演的《夸父追日》，将夸父的传说与中国航天“夸父一号”卫星做了古今链接，突破了夸父形象“遥望太阳不可及”的传统定位，以夸父和巨日的“博弈”，表达“逐日——是人类心底的壮志！”的精神内核，把国人皆知的经典故事续写成新史诗，映射中国人永不言败的逐梦情怀；毛不易的《风吟诛仙》，以刻有日月山川、守护山河大地的黄帝上古神器轩辕剑作为舞台，用歌声缅怀往日英雄，追忆铁骨柔情……
在故事题材和音乐曲目的选择上，《山海奇幻夜》以适配、沉浸为基本原则，一方面选择音乐本身的故事背景和词曲意境就能代入山海传奇的音乐，一方面又将舞台的视觉延展让故事深入词曲意境去拓展观众的联想。《夸父追日》《鱼跃而上》《风吟诛仙》《星河入梦》《无畏》《红莲》等极具古风国潮的曲目，通过虚拟技术的方式，呈现出具有完整故事感的山海奇幻舞台，做到了“让音乐述说故事，让故事赋能音乐”。
《山海奇幻夜》的节目形式，并没有局限在《山海经》的一个个具体的故事中，而是通过不同角度呈现《山海经》背后的传统文化。
“妙染”“守护”“逐梦”“良缘”“不畏”……《山海奇幻夜》以10个关键词，为晚会的节目做了一番文化梳理。特别是刘宇的中国舞节目《山海画卷》，其创意核心就是“妙染”，在舞台上，他以身为笔，取色天地，在山海画卷上描绘出了鸾鸟、驺吾、烛龙三张《山海经》的巨幅画作。这三幅画作的取色均来自河南省博物院珍藏文物上的中国传统色彩，分别是汝窑天蓝釉刻花鹅颈瓶的青、武则天金简的金、《四神云气图》的赤！
用中国传统颜色之美，来制作XR的虚拟舞台；以年轻化的国潮舞蹈，来妙染山海瑞兽的风姿，这样有趣的传统文化传播方式，能以最直观的视觉体验，让观众感受到《山海经》的奇妙世界，以及中华文化的东方之美。
以山海为题、祈福为笔、瑞兽为灵，充满无穷想象力的《山海奇幻夜》，用音乐诠释流传华夏2500年的《山海经》，也用千年韵味的国风浪漫引领人们穿越回历史的星河中感受华夏文明。
这是又一次古典传奇与现代舞台的浪漫相遇，我已经等不及了，你们呢？（钟玲）
（文图：赵筱尘 巫邓炎）
)
玛雅彩票地图